Các phương pháp điều trị nội khoa ung thư tiền liệt tuyến

Điều trị nội tiết

Ung thư tiền liệt tuyến là ung thư phụ thuộc nội tiết, tế bào ung thư tiền liệt tuyến cần hoóc-môn androgen để phát triển. Điều trị nội tiết trong ung thư tiền liệt tuyến là các biện pháp làm ngăn chặn sự tác động của androgen lên tế bào ung thư tiền liệt tuyến thông qua các cơ chế khác nhau.

Chỉ định điều trị nội tiết

- Giai đoạn di căn

- Giai đoạn tái phát hoặc vẫn còn tổn thương sau điều trị phẫu thuật, xạ trị

- Giai đoạn chưa di căn: điều trị nội tiết thường được phối hợp với phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng như xạ trị, phẫu thuật trong điều trị ban đầu.

Các phương pháp điều trị nội tiết

Mục đích của điều trị là nhằm làm giảm tác động của androgen lên tế bào ung thư. Các biện pháp này được gọi chung là là liệu pháp loại bỏ tác động của androgen- Androgen Deprivation Therapy (ADT).

- Các phương pháp làm giảm sản xuất androgen từ tinh hoàn (sau đây gọi chung là liệu pháp cắt tinh hoàn)

Phẫu thuật cắt hai tinh hoàn: Đây là phương pháp hiệu quả, giúp làm giảm nhanh lượng testosterone trong máu. Có thể ảnh hưởng tới tâm lý và thẩm mỹ của người bệnh, do vậy có thể cắt tinh hoàn dưới bao (để lại bao tinh hoàn, bìu) hoặc cấy tinh hoàn nhân tạo (artificial testicles)

Thuốc đồng vận LHRH (LHRH agonist): là những hoạt chất tổng hợp cấu trúc tương tự LHRH, khi sử dụng lâu dài sẽ dẫn đến ức chế sản xuất LH của tuyến yên, qua đó ức chế sản xuất testosterone từ tinh hoàn (sau khoảng 21 ngày từ liều tiêm đầu tiên, nồng độ testosterone giảm xuống tương đương với người sau cắt tinh hoàn). Đây còn gọi là “cắt tinh hoàn bằng nội khoa” vì cho hiệu quả tương đương với phẫu thuật cắt tinh hoàn mà tinh hoàn vẫn được bảo tồn.

Nhược điểm là nhóm thuốc trong những ngày đầu của lần dùng thuốc đầu tiên người bệnh có thể có những khó chịu do ảnh hưởng của việc tăng nhanh nồng độ testosterone trong máu trong thời gian ngắn trước khi giảm dần (có thể uống thuốc kháng androgen một vài tuần trước khi tiêm thuốc đồng vận LHRH để làm giảm tác dụng không mong muốn này). Ngoài ra người bệnh cần phải tiêm nhắc lại thuốc này trong khoảng thời gian nhất định tùy từng loại thuốc (1 tháng/lần, 2 tháng/lần, 3 tháng/lần, 6 tháng/lần, …)

Một số thuốc đồng vận LHRH đang sử dụng: Goserelin (Zoladex), Leuprolide (Lupron, Eligard), Triptorelin (Trelstar), …

Thuốc đối vận LHRH (LHRH antagonist): là những chất có khả năng tranh chấp với LHRH tự nhiên tại thụ thể LHRH của tuyến yên. Do vậy mà LHRH tự nhiên không thể gắn được với thụ thể tương ứng của nó tại tuyến yên, làm tuyến yên không tiết LH để kích thích tinh hoàn sản xuất testosterone được. Do vậy mà thuốc gây giảm nhanh nồng độ testosterone trong thời gian ngắn và không gây hiện tượng tăng testosterone tạm thời như nhóm thuốc đồng vận LHRH. Đây cũng được gọi là một phương pháp “cắt tinh hoàn bằng nội khoa” vì cho hiệu quả tương đương với phẫu thuật cắt tinh hoàn.

Một số thuốc đối vận LHRH: Abarelix (Planexis), Degarelix (Firmagon), …

- Thuốc ức chế tổng hợp Androgen

Giảm sản xuất androgen bằng cách ức chế tổng hợp enzyme CYP17- một enzyme có vai trò quan trọng trong chu trình tổng hợp testosterone tại tinh hoàn, tuyến thượng thận và tế bào ung thư.

Chỉ định với ung thư tiền liệt tuyến đã kháng với liệu pháp cắt tinh hoàn.

Các thuốc thuộc nhóm này

Abiraterone (Zytiga), ketoconazol

- Thuốc kháng Androgen: Hoạt động bằng cách cạnh tranh với androgen tại chính thụ thể androgen tại mô đích, bao gồm cả thụ thể của androgen trên tế bào ung thư tiền liệt tuyến, qua đó ngăn cản sự tác động của androgen lên tế bào ung thư. Thuốc kháng androgen thường được dùng phối hợp với liệu pháp cắt tinh hoàn.

Ung thư tiền liệt tuyến giai đoạn di căn, chưa điều trị nội tiết, thể tích khối u lớn: điều trị nội tiết kết hợp hóa trị docetaxel ngay từ đầu cho hiệu quả tốt hơn sơ với điều trị nội tiết đơn thuần.

Ung thư tiền liệt tuyến đã kháng với liệu pháp kháng cắt tinh hoàn: hóa trị là chủ đạo.

Điều trị đích

PARP (poly(ADP)-ribose polymerase) là một enzyme đóng vai trò trong quy trình sửa chữa những ADN của tế bào ung thư bị tổn thương do các tác nhân bên ngoài, đặc biệt là do hóa trị. Gen sửa chữa tái tổ hợp tương đồng - homologous recombination repair mutation (HRR) gen có tham gia vào quá trình sửa chữa AND tổn thương của tế bào bình thường giúp bộ gen được ổn định trước các tác nhân bên ngoài. Người mang đột biến gen tái tổ hợp sửa chữa tương đồng - homologous recombination repair mutation – HRRm) thì giảm khả năng sửa chữa của tế bào lành, dẫn đến mất ổn định bộ gen và từ đó hình thành tổn thương ung thư.

Khoảng 20-30% bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến kháng liệu pháp cắt tinh hoàn có HRRm. Các nghiên cứu đã cho thấy rằng, sử dụng thuốc ức chế PARP (PARP inhibitor) trên những bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến có HRRm sẽ làm tế bào ung thư bị mất khả năng tự sửa chữa và chết đi.

Olaparib (Lynparza) là một thuốc kháng PARP đầu tiên được Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa kỳ- Food and Drug Administration- FDA chấp thuận từ 5/2020 trong điều trị ung thư tiền liệt tuyến kháng cắt tinh hoàn, tiến triển sau điều trị với enzalutamid hoặc abirateron và có HRRm. Các HRRm thường gặp là BRCA1, BRCA1, ATM, …

Điều trị miễn dịch

- Liệu pháp miễn dịch tế bào tự thân (autologous cellular immunotherapy).

Là phương pháp sử dụng các tế bào miễn dịch được phân lập từ máu ngoại vi của người bệnh (tế bào T diệt tự nhiên- nature killer, tế bào T gây độc, …) và nuôi cấy, hoạt hóa trong môi trường đặc biệt bên ngoài nhằm tăng cường khả năng tiêu diệt tế bào ung thư, sau đó các tế bào này lại được truyền trở lại người bệnh 

Sipuleucel-T (Provenge) một liệu pháp miễn dịch tế bào tự thân đã được FDA chấp thuận vào 4/2010 trong điều trị ung thư tiền liệt tuyến giai đoạn di căn đã kháng với liệu pháp nội tiết, không có hoặc có ít triệu chứng. Trên đối tượng kể trên, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy việc điều trị Sipuleucel-T (Provenge) giảm được 22% nguy cơ tử vong và cho kết quả tốt hơn so với nhóm chứng về thời gian sống thêm trung bình (25.8 tháng so với 21.7 tháng) và tỉ lệ sống thêm 36 tháng (31.7% và 23.0%)

Một liều Sipuleucel-T (Provenge) chứa tối thiểu 50.000.000 tế bào CD54+ đã được hoạt hóa, mỗi liệu trình điều trị gồm 03 chu kỳ, mỗi chu kỳ cách nhau 02 tuần, truyền tĩnh mạch trong 60 phút.
 

- Liệu pháp ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (checkpoint inhibitor therapy): là biện pháp làm giải phóng tế bào T của cơ thể khỏi bị bị ức chế bởi tế bào ung thư, khi tế bào T được giải thoát sẽ thực hiện nhiệm vụ tiêu diệt tế bào tế bào ung thư.

Pembrolizumab (Keytruda) là một thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch bằng cách gắn với thụ thể PD-1 trên bề mặt tế bào T của cơ thể làm cho protein PD-L1 trên bề mặt tế bào ung thư không gắn được với thụ thể PD-1 của tế bào T nữa. Do vậy tế bào T được giải phóng và tiêu diệt tế bào ung thư. Pembrolizumab được FDA chấp thuận trong điều trị ung thư tiền liệt tuyến giai đoạn di căn, kháng với liệu pháp cắt tinh hoàn, tiến triển sau điều trị toàn thân bước 1 và xét nghiệm có tình trạng mất ổn định vi vệ tinh (MSI-H) hoặc thiếu hụt gen sửa chữa ghép cặp sai (dMMR), là những xét nghiệm giúp yếu tố đánh giá khả năng đáp ứng với điều trị miễn dịch của tế bào u.

ThS.BS. Lê Công Định

Đơn nguyên Nội theo yêu cầu II, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội