Giả mã bí ẩn 100 năm tuổi về bệnh ung thư

Thay vì "đốt cháy" đường bằng cách sử dụng ôxy như hầu hết các tế bào trong cơ thể chúng ta ưa thích, các tế bào ung thư áp dụng một chiến thuật được các tế bào nấm men sử dụng đó là… lên men.

Quá trình lên men chuyên biệt này (được gọi là hiệu ứng Warburg) diễn ra nhanh chóng và được các tế bào ung thư ưa thích để sản xuất ATP (được tế bào sử dụng làm năng lượng) ngay cả trong điều kiện có ôxy.

Tuy nhiên, đây không phải là cách hiệu quả nhất để khai thác tất cả năng lượng được lưu trữ trong các phân tử đường và do đó khiến các nhà khoa học tò mò trong nhiều năm về lý do tại sao các tế bào ung thư lại làm được điều này.

Nhiều ý tưởng được đề xuất đã xuất hiện trong nhiều năm qua kể từ khi Warburg đặt ra thuật ngữ này. Một giả thuyết cho rằng các tế bào ung thư có ty thể bị lỗi (cơ quan năng lượng của tế bào), cơ quan bên trong tế bào, nơi đường được "đốt cháy" và biến thành năng lượng rất hiệu quả. Nhưng giả thuyết này đã không đứng vững trước thử thách của thời gian, vì người ta phát hiện ra rằng các ty thể trong tế bào ung thư hoạt động như bình thường, do đó nó không thể là lý do tại sao các tế bào ung thư thích con đường lên men để thu nhận năng lượng từ đường.

Cho đến mới đây, các nhà nghiên cứu tại Viện Kettering Sloan do tiến sĩ Ming Li đứng đầu đã công bố một lời giải thích tiềm năng hơn nhiều trên tạp chí Science.

Bằng cách sử dụng các thí nghiệm sinh hóa và di truyền, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng tất cả đều phụ thuộc vào một phân tử tín hiệu yếu tố tăng trưởng quan trọng được gọi là PI3 kinase, một loại enzyme liên quan đến một loạt các hoạt động tế bào như phân chia tế bào, tăng sinh, tăng trưởng và tồn tại.

"PI3 kinase là một phân tử tín hiệu quan trọng có chức năng gần giống như một "tổng tư lệnh" của quá trình trao đổi chất tế bào", tiến sĩ Li cho biết.

PI3 kinase đã được nghiên cứu rộng rãi như một phần của con đường tín hiệu quan trọng liên quan đến sự tăng sinh và chuyển hóa ung thư. Khi các tế bào ung thư bắt đầu thay đổi và sử dụng hiệu ứng Warburg, mức PI3 kinase sẽ tăng lên trong tế bào.

PI3 kinase là một kinase (một enzyme xúc tác cho việc chuyển các nhóm phosphate từ các phân tử năng lượng cao, cung cấp phosphate đến các phân tử đích cụ thể) rất, rất quan trọng. Đó là thứ gửi tín hiệu tăng trưởng để các tế bào ung thư phân chia và là một trong những con đường truyền tín hiệu hoạt động quá mức trong bệnh ung thư", kinase là một enzym xúc tác cho việc chuyển các nhóm phosphate từ các phân tử năng lượng cao, cung cấp phosphate đến các phân tử đích cụ thể

Các nhà nghiên cứu đã chuyển sang một loại tế bào khác trong cơ thể chúng ta có khả năng sử dụng hiệu ứng Warburg "không hiệu quả" để nghiên cứu hiện tượng này đó là tế bào miễn dịch.

Khi một số loại tế bào T được cảnh báo về tình trạng nhiễm trùng gần đó và cần nhanh chóng phân chia để tăng số lượng, chúng cũng có khả năng tắt phương pháp sản xuất năng lượng "đốt cháy" đường và bật hiệu ứng Warburg để sản xuất ATP và hỗ trợ sự sinh sôi của chúng.

Như các tác giả giải thích, việc "chuyển đổi" từ sử dụng ôxy sang bắt đầu sử dụng quy trình lên men được kiểm soát bởi một loại enzyme có tên là lactate dehydrogenase A (LDHA). Đổi lại, LDHA được điều chỉnh bởi số lượng hoạt động PI3 kinase trong tế bào.

Bằng cách sử dụng những con chuột thiếu enzym LDHA, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng động vật không thể duy trì mức PI3 kinase bình thường trong tế bào T của chúng và không thể chống lại nhiễm trùng.

Điều này củng cố ý tưởng cho rằng enzyme LDHA chuyển hóa bằng cách nào đó điều chỉnh phân tử tín hiệu PI3 kinase của tế bào.

Tiến sĩ Li cho biết thêm: "Lĩnh vực này đã hoạt động với giả định rằng sự trao đổi chất là thứ yếu của tín hiệu yếu tố tăng trưởng. Nói cách khác, tín hiệu yếu tố tăng trưởng thúc đẩy quá trình trao đổi chất, và sự trao đổi chất hỗ trợ sự phát triển, tăng sinh của tế bào. Vì vậy, việc quan sát thấy một enzyme chuyển hóa như LDHA có thể tác động đến tín hiệu yếu tố tăng trưởng thông qua PI3 kinase thực sự thu hút sự chú ý của chúng tôi".

Giống như hầu hết các enzyme, PI3 kinase sử dụng ATP như một nguồn năng lượng kích hoạt để thực hiện các chức năng của nó, giống như thực thi phân chia tế bào. Khi hiệu ứng Warburg cuối cùng dẫn đến sản xuất ATP, một vòng phản hồi tích cực được thiết lập giữa hai phân tử nơi ATP thúc đẩy hoạt động của PI3 kinase và với nhiều PI3 kinase hơn, dẫn đến sự phân chia và tăng trưởng tế bào nhanh chóng.

Các phát hiện thách thức quan điểm từng được chấp nhận cho rằng tín hiệu tế bào thúc đẩy sự trao đổi chất trong bệnh ung thư. Bên cạnh đó, như các nhà nghiên cứu chứng minh trong các tế bào miễn dịch sử dụng hiệu ứng Warburg, các enzyme chuyển hóa có thể thúc đẩy các phân tử tín hiệu, từ đó thúc đẩy sự phân chia và tăng trưởng tế bào, giải thích một bí ẩn lâu đời về lý do tại sao các tế bào ung thư có thể ưu tiên sử dụng quá trình lên men để có lợi cho chúng.

Mặc dù cần phải thực hiện thêm nhiều nghiên cứu bằng cách sử dụng tế bào ung thư thay vì tế bào miễn dịch để kiểm tra điều này, nhưng những phát hiện hiện tại mở ra một con đường điều trị thú vị trong tương lai, các nhà nghiên cứu cũng có thể nhắm mục tiêu sự phát triển và tăng sinh ung thư bằng cách nhắm LDHA, thay vì phổ biến hơn tập trung vào enzyme có vai trò truyền tín hiệu PI3 kinase.